  Vilken fakta fann man under FRNs seminarier om amalgam?
Kvicksilver i tandfyllnadsmaterial -
Bakgrund Redan vid introduktionen av amalgam som tandfyllnadsmaterial höjdes varnande röster med hänvisning till, att kvicksilvrets giftighet skulle ge upphov till oacceptabla hälsorisker. Med en ökad användning av amalgam till nuvarande situation, då större delen av befolkningen i de industrialiserade länderna är amalgambärare, framstod det klart, att övervägande delen av amalgambärarna inte företedde några tecken på toxiska effekter av amalgamet. Trots många försök har man inte lyckats på ett vetenskapligt invändningsfritt sätt visa, att amalgam ger upphov till några bieffekter förutom enstaka fall av lokal reaktion. Trots detta har amalgamanvändningen inom tandvården fortsatt att generera oro i befolkningen. Man kan naturligtvis fråga sig varför. Ett flertal utredningar har gjorts i Sverige i vilka eventuella hälsorisker från amalgamet övervägts. LEK utredningen (Socialstyrelsen, 1987) gjorde 1987 en omsorgsfull kunskapssammanfattning. Man visade på då nya forskningsresultat, som tyder på en större omfattning av kvicksilverexponeringen från amalgam i tandfyllning än man tidigare trott. Detta i kombination med ny kunskap om kvicksilvers metabolism och kinetik i kroppen och framför allt om skillnaden mellan olika kemiska former av kvicksilver ledde till slutsatsen, att nervsystemet exponerades i en omfattning, som man tidigare inte förstått. Utredningen konstaterar i sin riskanalys, att en rad undersökningar visat att klara effekter på centrala nervsystemet och njurar föreligger vid exponering motsvarande genomsnittliga urinkvicksilverhalter på cirka 50ug/l eller högre. "Effekterna vid ännu lägre grad av exponering är okända. Det är dock sannolikt att det finns effekter, även om sambandet mellan exponeringens storlek och effekter och respons är okänt. Detta innebär att man inte med utgångspunkt från nämnda undersökningar kan dra några slutsatser vare sig beträffande frekvens eller svårighetsgrad, så när som på att effekterna bör bli mindre vanliga och lindrigare än vid högre exponering. Ett särskilt problem utgör det faktum att kvicksilver är allergent och alltså kan medföra immunologiska reaktioner. Det kan finnas en fraktion av befolkningen som är särskilt känslig. Detta är uppenbart när det gäller kvicksilverutlösta hud och slemhinnereaktioner." I WHOs kriteriadokument nr 118, 1991, för oorganiskt kvicksilver redovisas ett försök till kvantitativ riskuppskattning. Man konstaterade emellertid att det vetenskapliga kunskapsunderlaget var otillräckligt för en riskbestämning för så låga exponeringsnivåer som uppkommer från tandfyllningar med amalgam. Man konstaterade också att kroppens upptag av kvicksilver från amalgam utgör den dominerande källan för kvicksilverupptag som bidrar med minst lika mycket som alla övriga källor till oorganiskt kvicksilverupptag tillsammans. En ny utvärdering av kunskapsbilden vad avser kvicksilvers effekter och dessas konsekvenser för riskbedömningen av bruket av amalgam i tandvården gjordes av Socialstyrelsen (Socialstyrelsen, 1994). En omsorgsfull och förtjänstfull genomgång av ny litteratur beträffande kvicksilvertoxikologi, befolkningens exponering för kvicksilver genomfördes. Tidigare riskanalyser, inklusive amerikanska och tyska riskvärderingar av amalgam, redovisades och sammanfattades i en rapport, i vilken också tillgänglig information avseende patienter med sjukdomssyndrom, som de eller deras läkare ville hänföra till amalgamfyllningarna, sammanfattades, inklusive erfarenheterna från de kliniska enheterna på Södersjukhuset och i Uppsala, som särskilt intresserat sig för "amalgamsjuka" patienter. I rapporten framhölls från psykiatrisk expertis att många av de patienter som sökt för "amalgamsjuka" företedde kända psykiska och psykosomatiska syndrom. Men de flesta psykiatriska diagnoser är baserade på empiriskt sammanställd objektiv karakterisering av sjukdomssymtomen. För diagnoserna kan finnas mer eller mindre välgrundade men för det mesta obevisade hypoteser om etiologien. Utredningen diskuterar inte förvånansvärt nog i vilken grad kvicksilver kan ha medverkat till att framkalla dessa psykiska syndrom. Bland sina slutsatser framhåller utredningen, att i deras material ingår olika uppföljningar av större patientmaterial. "Det framgår av dessa uppföljningar att många patienter, ibland flertalet, har kvar sina symtom besvär också efter amalgamsanering. Andra diagnoser än kvicksilverförgiftning har ibland kunnat förklara patientens besvär. Dessa redovisningar styrker ytterligare uppfattningen att det inte finns något orsakssamband mellan amalgamfyllningar och den allmänna hälsan. Medicinska skäl att rekommendera amalgamsanering p g a allmänna sjukdomssymtom finns således f n inte enligt expertgruppens uppfattning." De fakta utredningen framför synes välgrundade medan slutsatsen saknar grund i vetenskap eller beprövad erfarenhet inom miljömedicin. Beprövad erfarenhet är att de flesta kemiska substanser, som tillförs organismen, kan hos en del av populationen framkalla så kallade biverkningar till följd av den polymorfism, genetisk eller förvärvad, avseende metabolism och reaktionssätt som föreligger i populationen. Med hänsyn till kvicksilvers biokemiska egenskaper synes det osannolikt, att detta inte skulle gälla även kvicksilver. Det saknas vetenskapligt stöd för att postulera, att det skulle föreligga något starkt samband mellan patientens uppfattning av förklaringen till hans eller hennes symtom och den verkliga etiologien, när det gäller ospecifika symtom av de slag det här handlar om. Det synes mera sannolikt, att, om biverkningar uppträder, patienten är omedveten om etiologien. Citerade observationer utesluter inte, att sanering av amalgamfyllningar kan vara verksamt i de fall, effekterna framkallats av
kvicksilvret. Sanering av amalgamfyllningar torde fortfarande vara det närmast liggande handlingsalternativet till dess motsatsen bevisats. Dilemmat är att det saknats valida diagnostiska kriterier för att fastställa eventuell kvicksilverpåverkan. Med de reservationer, som ovan framförts, läggs den kunskapsbild, som ges i ovanstående dokument, till grund för riskanalysen nedan. Härutöver har en sökning i Medline genomförts på kvicksilver för perioden 1993 november 1997, vilket gav cirka 2 300 referenser varav cirka 800 selekterats som potentiellt relevanta för riskanalysen och 400 studerats mera ingående. Den begränsade tiden mindre än 3 månader som utmäts för denna uppgift har nödvändiggjort detta något summariska förfarande. Den information som citeras har noga prövats och begrundats. l många fall har relevant expertis konsulterats genom utnyttjandet av mitt nationella och internationella kontaktnät. Det är emellertid sannolikt att relevant information undgått mig antingen genom att vi inte träffat på den eller genom att jag förbisett betydelsen av densamma. Ett expertteam hade haft större förutsättningar att vara mera heltäckande. I de senare årens litteratur har ett antal sammanställningar och riskbedömningar påträffats, som alla har det gemensamt, att de uppenbart är partsinlagor i en polariserad debatt, i vilken anhängare till amalgambruk står emot motståndare till amalgamanvändning i tandvården. l den mån användbar information påträffats har refererats till den vetenskapliga orginalpublikationen. Så har också förfarits med information jag fått genom att ta del av arbetshandlingar eller administrativa rapporter från WHO, EU, USA och Canada. Denna riskanalys behandlar nedan ny information om kvicksilvers toxiska egenskaper, omfattning och variation av kvicksilverexponeringen från amalgam, identifiering av hälsorisker med amalgam med utgångspunkt från kunskap om kvicksilvers toxiska egenskaper, möjligheter att bestämma hälsoriskernas storlek, miljömedicinska aspekter på riskbedömning och riskhantering och slutligen vilket ytterligare faktaunderlag, som kan krävas för ett fullödigt underlag för beslut om hur riskerna skall hanteras. Exponering för kvicksilver från amalgam i tandfyllningar Kvicksilver från amalgamfyllningar bidrager till den dagliga absorptionen av kvicksilver huvudsakligen på två sätt. Frisatt kvicksilver i ångform inhaleras och resorberas i luftvägarna som Hg0 till minst cirka 80 %. Avskavda amalgampartiklar nedsväljes, en mindre del, vanligen < 10 % av kvicksilvret, oxideras i magtarm kanalen och resorberas som Hg2+. Kvicksilver kan också upptagas i nervändarna och i retrograd riktning transporteras till ganglier och centrala nervceller. l WHOs kriteriadokument 118 uppskattades det dagliga retentionen i populationen från amalgam till 3-17 ug med tillägget, att variationen kan vara betydande. Validiteten för detta dosintervall har senare konfirmerats i flera undersökningar (Halbach, 1995; Weiner & Nylander, 1995; Sandborgh Englund, 1998). Kvicksilverupptaget från amalgam är den dominerande källan för upptaget av oorganiskt kvicksilver i centrala nervsystemet och står för den övervägande delen av det totala kvicksilverupptaget i populationen
Av stor betydelse för riskberäkning är variationens storlek och det värsta sannolika fallets kvicksilverupptag. Bruxism tandgnisslande och tuggning ökar frisättningen av kvicksilver från amalgamfyllningar. Barregård et al 1995 beskrev tre patienter, som alla hade det gemensamt, att de utsöndrade stora mängder kvicksilver i urinen, som mest 54, 53 respektive 25 ug/g kreatinin och hade ingen annan exponeringskälla än sina amalgamfyllningar, som de bearbetade. med nikotintuggummi. När amalgamfyllningarna avlägsnades hos de två första fallen med den högsta utsöndringen, sjönk kvicksilverutsöndringen till förväntade värden. I det tredje fallet avböjde patienten att avlägsna amalgamet, men utsöndringen syntes minska med minskad tuggummikonsumtion. Ytterligare ett liknande fall har publicerats nyligen (Langworth & Strömberg, 1996). Dessa fall uppvisar ett kvicksilverupptag, som uppgår till 100 ug/dag, vilket är cirka 10 gånger högre än medelupptaget från amalgam enligt WHO. Barregård et al uppskattade på grundval av deras material prevalensen av amalgambärare med utsöndring av 50 ug/g kreatinin till mellan 1 på 2 000 10 000 eller mellan 2 500 och 500 personer i Sverige. Kvicksilverupptaget från amalgam ökar vävnadskoncentrationen i hjärna, plasma och njurar i förhållande till antalet amalgamfyllningar (WHO, 1991). Hos fostret sker också en ökning i hjärna, njurar med i medeltal cirka en fördubbling av kvicksilverkoncentrationen (Drasch et al, 1994; Lutz et al, 1996) jämfört med hos amalgamfria mödrar. Halterna i plasma och hjärna hos icke amalgambärare ligger omkring 1 nmol/l (Sandborgh Englund, 1998) respektive 7 ng/g (WHO, 1991). Identifiering av sannolika hälsorisker framkallade av kvicksilverexponering från amalgam Bestämning av risken för effekter på hälsan av kvicksilver från amalgam förutsätter att typ av hälsoeffekt identifieras, vilket bör göras på grundval av vetenskaplig information erhållna från experimentella, kliniska eller epidemiologiska observationer. Skälig misstanke om risk kan anses föreligga, om hälsoeffekter uppkommer i dosområdet närmast intill den aktuella dosen eller om teoretiska förutsättningar föreligger för att effekt skall uppkomma. Det har länge varit känt att kvicksilver är cytotoxiskt. Den cytotoxiska effekten utövas av Hg2+. Kvicksilverånga som transporteras med blodet kan diffundera in i cellen. Genom sin relativa fettlöslighet passerar kvicksilverånga lätt cellmembraner. Intracellulärt oxideras Hg0 till Hg2+ enzymatiskt. Kvicksilverjonen passerar inte cellmembraner lika lätt utan binds i första hand till utsidan av membranen men kan i vissa fall aktivt, via receptorer eller bunden till annan transfererbar molekyl, transporteras intracellulärt. Exponering för kvicksilverånga och för kvicksilversalt är därför inte likvärdiga ur toxikologisk synvinkel. Kvicksilverjonen binder sig till sulfhydryl (SH ) och selenohydrylgrupper. SH grupper utgör en viktig komponent i proteiner. Kvicksilverbindning till dessa kan innebära en förändring i proteiners tertiära struktur och ändra bindningsförhållandena i prosthetiska grupper i enzymer (Palkiewicz et al, 1994;
Rajanna et al, 1995; Freitas et al, 1996; Pendergrass & Haley, 1997), blockera eller modifiera receptorbindning (Kim & Choi, 1995; Castoldi et al, 1996; Albrecht & Matyja, 1996) och K eller Ca jonströmmar i cellmembranens porer och jonkanaler (Rossi et al, 1993; Fejtl et al, 1994; Busselberg, 1995; Aschner et al, 1996; Leonhardt et al. 1996; Dyatlov et al. 1996; Yallapragada et al. 1996; Szucs et al, 1997). Detta kan medföra att membranpotentialer modifieras liksom cellens signaler internt och mellan celler. Frisättning av transmittorsubstanser hämmas eller accelereras i nervceller, likaså cytokinproduktion i immunsystemets celler eller hormonproduktion i endokrina körtlar. Dessa effekter har kunnat observeras i in vitro experiment med cellkulturer av olika slags celler eller med hjälp av intracellulära elektroder i enskilda celler och med 0,1 1 µM kvicksilverkoncentration i mediet. Å andra sidan har kvicksilver förekommit i omgivningen under hela evolutionen och organismer har förvärvat förmågan att hantera begränsade mängder. Särskilda molekyler innehållande SH grupper eller SeH grupper och med förmåga att starkt binda Hg2+ har identifierats (Yoneda & Suzuki, 1997). Glutathion och metallothionin är sådana molekyler, som kan neutralisera och hindra kvicksilverjonen att störa cellens dynamiska biokemiska system. Bundet till dessa molekyler kan kvicksilver transporteras, lagras och utsöndras i kroppen. Det har också experimentellt visats, att olika cellslags känslighet för kvicksilvrets cytotoxiska verkan är relaterad till deras förmåga att syntetisera glutathion eller metallothionin (Bohets et al, 1995; Foulkes, 1993; Kim et al, 1995b). Bindning till metaliothioniner är till exempel en förklaring till att så höga kvicksilverkoncentrationer kan påträffas i njurarna utan att störningar uppkommer. Kliniska, djurexperimentella och epidemiologiska observationer har visat att vid exponering för kvicksilverånga, som ger upphov till plasmakoncentrationer av kvicksilver mellan 0,1 och 1 µmol/l och däröver, uppstår kliniska tecken på störningar från flera organsystem. Tidigt uppträder symtom från nervsystemet, neurologiska symtom som tremor, försämrad prestation i psykomotoriska test, nedsatt färgseende, perifer nervledningshastighet och minnesfunktion, förändrade elektrofysiologiska parametrar (evoked respons), psykiska symtom som ökad irritabilitet och uttröttbarhet, sömnsvårigheter och ökad ångestbenägenhet. Vid långvarig exponering för symtomgivande koncentrationer av kvicksilver uppträder bestående funktionsnedsättning och demens. Från immunsystemet har påvisats nedsatt funktion av leukocyter och makrofager samt i enstaka fall autoimmun reaktion. Ibland debuterar de toxiska symtomen med immunologiska syndrom som akrodynia ( pink disease ) eller baboonsyndrom, syndrom som ofta inkluderar ospecifika centralnervösa symtom. Från njurarna uppträder tecken på tubulär skada med läckage av tubulära enzym till urinen. I försök på apor och råttor har visats att låga koncentrationer av kvicksilver i hjärnan ger upphov till migrationsstörningar vid hjärnutvecklingen och bestående beteende förändringar hos det vuxna djuret. Hos kvicksilverkänsliga
råttor har visats att autoimmuna antikroppar bildas, som är teratogena och orsakar abort. Man kan sålunda identifiera följande hälsorisker:
Möjligheter att uppskatta storleken av identifierade hälsorisker i termer av antal fall i den svenska befolkningen Möjligheterna att uppskatta prevalensen fall med toxiska effekter av kvicksilver från amalgam i svenska befolkningen är beroende av förekomsten av studier på exponerade populationer av relationen mellan exponeringsdos och symtomprevalens. De flesta sådana studier har utförts på yrkesexponerade populationer med en exponeringsnivå cirka tio gånger högre eller mer än medelexponeringsnivån för amalgambärare. En uppskattning av prevalensen för den lägre exponeringsnivån förutsätter extrapolering och kännedom om dosresponsfunktionens utseende. Friska yrkesexponerade grupper är inte likvärdiga med den allmänna befolkningen. Det kan förväntas att känsligheten för kvicksilver varierar i större grad i den allmänna befolkningen än i en selekterad yrkesverksam population. För att fullständigt utnyttja tillgänglig information i litteraturen krävs mer tid och resurser än vad vi haft till förfogande. Jag har därför fått begränsa mig till ett översiktligt förfarande, vilket innebär större osäkerhet i slutsatserna. Toxiska effekter på nervsystemet Studier in vitro på cell eller vävnadskulturer från nervsystemet har visat vid kvicksilverkoncentrationer motsvarande 0,1 1 µM har Hg2+ en modifierande effekt på viktiga cellreaktioner eller cellfunktioner såsom tubulinpolymerisation (Duhr et al, 1993; Pendergrass & Haley, 1997), celldifferentiering hos fetala hjärncellkulturer (Soderstrom et al, 1995; Monnet Tschudi et al, 1996) eller neuroblastomaceller (Abdulla et al, 1995), kalciumtransport och signalering (Rossi et al, 1993; Leonhardt, et al. 1996; Yallapragada et al, 1996; Szucs et al. l 997),kaliumtransport och glutamatupptag i astrocyter (Busselberg. 1995; Aschner et al. 1996; Freitas et al, 1996), (Kim et al, 1995a; Albrecht & Matyja, 1996) och nervceller (Dyatlov et al, 1996), receptorbindning och frisättning av transmittorsubstanser (Fejtl et al, 1994; Castoldi et al, 1996; Huang & Narahashi, 1996). I fetala celler är koncentrationsnivån för kvicksilver, som medför effekter, ännu lägre. Söderström et al, 1995, fann en förändring av NGF halten i nyfödda råttungars hjärna efter tidig embryonal exponering för kvicksilverånga av moderdjuret vid en kvicksilverkoncentration postnatalt i hjärnan på 4 ng/g hjärnvävnad. Motsvarande kvicksilverhalt hos kontrolldjuren var 1 ng/g, samma koncentration som ses hos nyfödda barn (Drasch et al, 1994). I cellkulturer av fetala råtthjärnor observerade Monnet Tschudi et al, 1996, aktivering av mikroglia och astrocyter vid ändå lägre kvicksilverhalter.
Erfarenheterna från in vitro studier överensstämmer med kliniska observationer på kvicksilverexponerade människor. Vid plasmahalter av kvicksilver motsvarande 0,1 µM eller däröver uppträder kliniska symtom från centrala nervsystemet såsom koordinationsrubbningar, tremor, minnesstörningar, ökad irritation, sömnrubbningar, ökad ångestbenägenhet samt depression. Med elektrofysiologiska undersökningar har påvisats förändringar i hjärnans signaler framkallade genom visuell, auditiv eller somatosensorisk stimulering (evoked potentials)och nedsatt perifer nervledningshastighet, (Andersen et al, 1993; Discalzi et al, 1993; Ellingsen et al, 1993b; Chang et al, 1995; Urban et al, 1996). Även nedsatt färgseende har påvisats (Cavalleri et al, 1995), en observation som överensstämmer med djurexperimentella fynd på primater, att kvicksilver ansamlas och retenderas i näthinnan. (Warfvinge & Bruun, 1996). I psykomotoriska test har man funnit förändringen i koordinationsförmåga, tremor, koncentrationsförmåga och sinnesstämning (Liang et al, 1993; Echeverria et al, 1995; Netterstrom et al, 1996). I ett fall av kortvarig hög exponering för kvicksilverånga med typiska symtom av merkurialism uppvisade SPECT (single photon emission computerised tomography) klara tecken på hypermetabolism i högra bakre cingulumbarken men inga förändringar på MRI bilden över hjärnan (O'Carroll et al, 1995). Frågan om vilken är den lägsta exponeringsnivån, som påvisats ge upphov till diagnostiserbara hälsoeffekter, är kontroversiell. Socialstyrelsens rapport 1994 anger att de mest tillförlitliga studierna indikerar, att effekter kan uppkomma vid exponeringsnivåer motsvarande cirka 30 50 µg/g kreatinin i urin. Sedan har två undersökningar rapporterats, i vilken exponeringen givit omkring 25 µg/g kreatinin kvicksilver i urinen tiden omkring undersökningstillfället och i vilka man funnit dosrelaterade effekter (Liang et al, 1993; Echeverria et al, 1993), men inte i någon av undersökningarna kunde man utesluta att delar av de undersökta yrkesexponerade populationerna exponerats för högre doser tidigare i sitt yrkesliv. I flera undersökningar (Andersen et al, 1993;Kishi et al, 1993; O'Carroll et al, 1995) har påvisats, att neurologiska symtom, som uppstått efter yrkesexponering för kvicksilverånga, kan kvarstå i tiotals år efter avslutad exponering, tydande på att en permanent skada uppträtt. En alternativ förklaring till undersökningsfynden vid låg exponering är således, att kvarstående defekter efter tidigare högre exponering kommit till synes. Vidare, i en nyligen publicerad undersökning av en lågexponerad arbetargrupp, kunde man inte verifiera effekter på så låga nivåer (Gunther et al, 1996). Det får således anses tveksamt, att påvisbara hälsoeffekter uppträder vid exponeringar som ger upphov till en urinutsöndring under 50 µg kvicksilver per g kreatinin. För att kunna påvisa effekter av kvicksilverexponering i en population av mindre än hundra arbetare krävs en prevalens på mellan l0 och 20 %. Om det föreligger en prevalens på 10 20 % vid en exponering, som ger en urinutsöndring av 50 µg kvicksilver per g kreatinin, vilken exponering ger då prevalensen 1 %? Det enda som med säkerhet kan sägas är, att denna exponering är lägre än motsvarande 50 µg kvicksilver per g kreatinin i urin, och vi befinner oss då i det dosintervall, som amalgambärarna är exponerade för. Man kan således konstatera, att dosresponskurvan för kvicksilverångas effekter på
centrala nervsystemet förlöper inom det dosområde, som motsvarar exponering från amalgam. Man kan då också förvänta sig ett antal fall av amalgambärare med symtom från CNS. Detta styrks av de 4 fall av hög kvicksilverutsöndring, som publicerats från Sverige (Barregård et al, 1995; Langworth & Strömberg, 1996) Tre av dessa fall hade symtom, som skulle kunna tillskrivas kvicksilverpåverkan och som försvann efter avlägsnande av amalgamet. Flera epidemiologiska studier har utförts, i vilka man jämfört hälsotillståndet hos amalgambärare eller lågexponerad tandvårdspersonal och icke amalgambärare och ej yrkesexponerade personer, inklusive studier på tvillingar diskordanta med avseende på amalgamfyllningar i tänderna (Saxe et al, 1995; Boogaard et al, 1996; Bjorkman et al, 1996; Langworth et al, 1997). l ingen av dessa eller tidigare studier har man påvisat några hälsoeffekter, som kan relateras till kvicksilverexponeringen. Man kan från dessa studier dra slutsatsen, att prevalensen för hälsoeffekter från kvicksilver i amalgam sannolikt inte överstiger 10%. Toxiska effekter på njurarna I njurarna återfinnes cirka 90 % av kroppens kvicksilver. Njurarna har en mycket hög kapacitet att lagra kvicksilver. Kvicksilvret finns bundet i olika kompartment med olika omsättningshastighet bundet till proteiner ( bland annat metallothioniner) och glutathion. Selen spelar en roll för kvicksilverbindningen i njuren. Kvicksliverpolen i njuren bidrar till plasmahalten av kvicksilver liksom till kvickslivermängden i urinen. Hos amalgambärare ligger kvicksilverhalten i njuren 5 10 gånger högre än hos icke amalgambärare (WHO, 199 1). Vid yrkesexponering som ger en urinutsöndring av kvicksilver i urinen på 35 50 µg/g kreatinin har visats att kvicksilverbelastningen ger upphov till ökad utsöndring i urinen av njurcellkomponenter som NAG och IAP m fl (Boogaard et al, 1996; Price et al, 1996) en ökning som synes reversibel vid sjunkande kvicksliverbelastning (Ellingsen et al, 1993a). l en studie på 64 amalgambärare som jämfördes med 34 icke amalgambärare fann man en signifikant ökning av NAG utsöndringen hos de förra men ingen signifikant associering till kvicksliverutsöndringen (Eti et al, 1995). Denna ökning i utsöndring av tubulära enzym har sannolikt ingen betydelse för det allmänna välbefinnandet. Wood et al har visat att kvicksilverbelastningen på njurarna interfererar med porfyrinmetabolismen med ökad ansamling av porfyrinmetaboliter och ökad utsöndring i urinen av dessa (Woods, 1996). Denna effekt har visats på gruppnivå vid en medelhalt av kvicksilver i urinen på 50 25 µg/g kreatinin (Echeverria et al, 1995). Information saknas beträffande eventuella konsekvenser av denna påverkan på porfyrinmetabolismen för personer med genetisk betingad avvikelse i porfyrinmetabolismen. I en fall referentstudie på 272 patienter med kronisk njurinsufficiens i Holland jämfördes yrkesexponering med 272 referenter matchade med avseende på ålder, kön, sex och bostadsort. Man fann att det förelåg en överrisk (OR) på 5 gånger att utveckla kronisk njurinsufficiens, om man var kvicksilverexponerad i arbetslivet (Nuyts et al. 1995). Om denna siffra är reell, kan den knappast tolkas
så att kvicksilverexponeringen enbart framkallat så svåra njurskador utan snarare så, att kvicksilverbelastningen i njuren ökar sårbarheten för andra njurskadande faktorer. Det är naturligtvis omöjligt, att med nuvarande kunskapsnivå skatta vilken effekt belastningen från kvicksilver i amalgam kan ha i detta avseende. Effekter på immunsystemet Litteraturen om oorganiskt kvicksilvers effekter på immunsystemet har nyligen sammanfattas av (Druet, 1995; Eneström & Hultman, 1995; Pollard & Hultman, 1997). För detaljerad information hänvisas till dessa arbeten. Såväl i djurförsök som klinisk erfarenhet synes kvicksilver kunna både stimulera och undertrycka immunsystemets celler beroende på dos och framförallt på genetiskt bestämda faktorer, genotyp. l djurförsök har visats att exponering för kvicksilver kan nedsätta försvaret mot virus och parasiter. Exponering för kvicksilver har också visats kunna nedsätta såväl humoralt som cellmedierat immunsvar hos flera djurarter. In vitro kan nM koncentrationer av Hg2+ påverka väsentliga funktioner hos humana polymorfonuklära leukocyter. l en undersökning på 48 kvicksilverexponerade arbetare med en medelutsöndring i urinen på 24 µg/g kreatinin fann man en signifikant nedsättning av kemotaktisk migration och kemisk reduktionskapacitet hos neutrofila leukocyter (Perlingeiro & Queiroz, 1995 och 1994). Kliniskt har dock inte beskrivit några infektionstillstånd hos människa, som kan hänföras till kvicksilverframkallad insufficiens hos immunsystemet. Kvicksilver kan in vitro stimulera lymfocyter till delning. In vivo, beroende på art och genotyp, kan Hg2+ framkalla uttalad aktivering av immunsystemet, som kan manifestera sig i förstoring av mjälte och lymfkörtlar, ökad produktion av cytokiner, ökat uttryck av major histokompatibillitetskomplexet på olika celltyper, hypergammaglobinemi med ökning av IgG och IgE, polyklonala antikroppar mot kroppsegna och kroppsfrämmande antigen och immunkomplexframkallad sjukdom. Den kliniska bilden för människa företer stor variation och omfattar anafylaktisk. chock, allergisk hypersensitivitet med lokala eller systemiska manifestationer, akrodyni hos barn, Kawasakis sjukdom, trombocytopeni (Fuortes et al, 1995), granulocytopenl, nefrotiskt syndrom med immunkomplexmedierad membranös glomerulonefropathi (GN) eller autoimmun sjukdom med höga titrar av ANA i serum. Variationen kan tala för att det finns flera genotyper med speciell känslighet för och olika reaktionstyp vid kvicksilver exponering. Man har kunnat visa, att en del människor har minnesceller, lymfocyter, som stimuleras in vitro till celldelning, om de exponeras för Hg2+ (Stejskal et al, 1996). De ovan beskrivna immunmedierade tillstånden är i det flesta fall sällsynta. Det saknas information vilka doser av kvicksilver, som krävs för att utlösa dem. En förutsättning för att diagnosen samband med kvicksilverexponering skall sättas, är, att exponeringen ligger väl över bakgrundexponeringen i populationen. GN har observerats hos yrkesexponerade arbetare med en prevalens av 2 10 % Antikroppar i serum mot laminin har rapporteras förekomma hos
yrkesexponerade (Lauwerys et al, 1983) men inte kunnat bekräftas i senare undersökningar. Antikroppar mot laminin har hos Brown Norway råttor, en kvicksilverkänslig råttstam som utvecklar GN vid exponering för kvicksilver, visats vara teratogena med utebliven inplantation eller tidig abort som följd. Kliniska; observationer på människa tyder på att autoantikroppar i serum kan leda till : sterilitet (Chambers & Klein, 1993). En ökning av T cell koncentrationen i blod, CD3 , CD4 och CD8-celler har rapporterats hos kvicksilverexponerade arbetare (Moszczynski et al, 1996) och hos en lågexponerad grupp en sänkning av TFN- koncentrationen i serum (Soleo et al, 1997). I litteraturen har publicerats fallrapporter beskrivande fall med ospecifika symtom som bristande välbefinnande, depression, dimsyn, känsla av yrhet, tinnitus, feberkänsla, trötthet, värk i muskler och leder. Amalgamsanering beskrives i vissa rapporter framkalla avsevärd förbättring, och i andra rapporter kan detta inte konfirmeras. I de flesta fall har någon säker association mellan kvicksilverexponering och symtom inte kunnat demonstreras, ej heller har i dessa arbeten det varit möjligt att differentiera mellan dysfunktion av CNS framkallad av kvicksilver eller av annan orsak. Det finns knappast något stöd för i tillgängliga fakta, att större delen av dem som sökt för och behandlats för amalgamsjuka i Sverige skulle ha tillstånd, som kan förklaras av kvicksilverexponering, men det kan heller inte uteslutas att en fraktion av denna grupp har kvicksilverrelaterade tillstånd. Om det finns en på genetisk grund särskilt känslig grupp i populationen, synes det mest sannolikt, att effekten är medierad av immunsystemet, även om andra mekanismer inte kan uteslutas. De diagnostiska kriterier man måste kräva för att fastställa sådana fall av ökad känslighet är, att symtomen kan framkallas eller förvärras vid blind provokation med kvicksilverexponering. I ovan nämnda fallbeskrivningar beskrives hur vissa patienter får symtom eller ökade besvär i samband med amalgamsanering eller vid tandarbeten med amalgamfyllningar. Det är väl belagt att kvicksilverexponering ökar påtagligt vid sådana tillfällen. Symtomen kan således vara resultat av en provokation. Andra orsaker kan emellertid inte uteslutas som till exempel suggestionseffekter. Många människor känner ångest i samband med tandbehandling. Marcusson, 1996, selekterade 65 patienter, som uppvisat symtomöknin efter amalgamsanering och utsatte dem för lapptest med fyra olika substanser med en testsubstans per vecka under fyra testveckor. Två av testsubstanserna var kvicksilverhaltiga, metalliskt kvicksilver och fenylkvicksilver, och två var kontrollsubstanser. Undersökningen utfördes dubbel blint. Patienterna fick under en vecka efter lapptestet anbringats dagligen fylla i ett formulär med frågor om patientens tillstånd. Analysen av resultaten visade, att det förelåg en signifikant skillnad mellan kvicksilverexponerade och kontroller, och att testpersonerna inte var medvetna om vilken substans de testats för. Tolv patienter identifierades som överkänsliga för kvicksilver med systempåverkan och utan samband med hudreaktionen. Denna undersökning stöder hypotesen att det förekommer en grupp av kvicksilverkänsliga personer, som reagerar på låga nivåer av kvicksilverexponering jämförbara med vad, som förekommer i medeltal hos amalgambärare. Det är emellertid omöjligt att beräkna prevalensen på detta stadium. Fortsatta undersökningar kan avslöja metaboliska skillnader eller
skillnader i immunologisk parametrar hos dessa patienter jämfört med icke känsliga personer. Inget tyder emellertid på att prevalensen av dessa känsliga personer i populationen väsentligt överstiger 1% Påverkan på fosterutvecklingen. Som ovan framförts utgör fetal nervvävnad den celltyp som visar mest känslighet för kvicksilverjonen Hg2+. Tydliga effekter uppstår vid koncentrationsnivån 5 50 nM eller 1 10 ng/g vävnad, (Abdulla et al, 1995; Söderström et al, 1995; Monnet Tschudi et al, 1996), vilket är den koncentrationsnivån man finner hos nyfödda barn till amalgambärande mödrar (Drasch et al, 1994; Lutz et al, 1996). Djurexperimentella studier på råttor och primater har visat att exponering för kvicksilverånga ger upphov till utvecklingsrubbningar i hjärnan liknande dem, man ser efter exponering för metylkvicksilver. Det vill säga migrationsstörningar och bestående beteende förändringar med nedsatt inlärnings och adaptationsförmåga (Berlin et al, 1992; Danielsson et al, 1993; Warfvinge et al, 1994; Newland et al, 1996). Effekterna ses vid en kvicksilverkoncentration i apfosterhjärnan på 10 200 ng/g hjärnvävnad, vilket är 10 gånger lägre koncentration än vad som krävs vid exponering för metylkvicksilver. På råtta har visats att metylkvicksilverexponering och exponering för kvicksilverånga har additiv verkan på fosterhjärnans utveckling (Fredriksson et al, 1996). Prevalensen i djurförsöken vid de studerade dosområdet var omkring 50 100 %. Det finns ingen anledning att anta att den humana fosterhjärnan skulle vara mindre känslig än andra primathjärnor. Det är inte med nuvarande kunskap möjligt att uppskatta risken för påverkan av fosterhjärnan framkallad av moderns kvicksilverexponering från amalgam. Tillgängliga fakta ger inte stöd för att avfärda risken, och man måste fråga sig hur stor del av utvecklingsstörda barn i Sverige som kan vara orsakade av kvicksilverexponering från amalgam. l en holländsk fall referentstudie, omfattande 306 mentalt retarderade barn med okänd orsak, vars mödrars yrkesexponering den senare delen av graviditeten jämfördes med samma exponering för mödrarna till 322 referentbarn, mentalt retarderade av känd orsak, fann man en signifikant överrisk (OR) på 8,7 gånger för kvicksilverexponerade mödrar, att få mentalt utvecklingsstörda barn (Roeleveld et al, 1993). Information avseende effekter av prenatal exponering för kvicksilverånga på utvecklingen av andra organsystem har inte framkommit. Riskbedömning och sammanfattning Kvicksilver är ett multipotent cellgift, som ingriper i cellens primära processer, vilket skapar förutsättningar för ett brett spektrum av möjliga biverkningar. Prevalensen för bieffekter från kvicksilvret i amalgam på nervsystem, Immunsystem och njurar synes totalt ligga mellan 10 % och 0,1 %, sannolikt omkring 1 %, vilket innebär omkring 50 000 fall med ett osäkerhetsintervall mellan 500 000 och 5 000 fall i den svenska populationen. Av beskrivna effekter är det framför allt effekter från centrala nervsystemet och
immunsystemrelaterade effekter, som synes kunna väsentligt påverka den drabbades hälsotillstånd. Ingenting har emellertid framkommit, Som motsäger att ett avbrytande av exponeringen för kvicksilver genom avlägsnandet av allt amalgam kan återställa patientens hälsa i vad avser effekter, framkallade av kvicksilverexponeringen. Härför krävs emellertid valida diagnostiska kriterier på kvicksilverpåverkan, vilka hittills inte funnits. Risken för att hjärnans utveckling under fosterstadiet och tidig barnaålder kan hämmas av kvicksilverexponering från moderns amalgam eller egna amalgamfyllningar, är betydligt allvarligare. Riskens storlek kan med nuvarande kunskapsläge inte uppskattas men kan inte avfärdas. Förutom humanitära och etiska aspekter på denna risk, vilka här inte kommenteras, kan denna risk innebära stora kostnader för samhället i form av ökade sociala kostnader för förskolor, skolor, social assistans och kostnader för sociala störningar såsom kriminalitet och drogmissbruk. Miljömedicinska synpunkter på riskhantering För att optimalt kunna hantera risken för bieffekter av kvicksilverexponering från amalgam krävs information om följande punkter:
Punkt 1 utgör huvudtemat i denna analys och kräver inga ytterligare kommentarer. Punkt 3 till 6 faller utanför uppdraget. Återstår punkt 2, 7 och 8 som beröres nedan i den i utsträckning det faller inom ramen för miljömedicin. De handlingsalternativ, som är tänkbara, är förutom ingen åtgärd, att fasa ut amalgamet i tandvården och ersätta detta med alternativa material, eller att begränsa amalgamanvändningen genom att till exempel minska kariesincidensen genom effektiva profylaktiska åtgärder och genom partiell substitution med andra material. En begränsning bör i första hand riktas mot barn under 6 år, flickor och kvinnor i fertil ålder. Härigenom kan man eliminera risken för hämning, av hjärnas utveckling Oavsett vilket handlingsalternativ man väljer, kommer för lång tid framåt en stor del av populationen att vara amalgambärare och därmed ett antal fall med biverkningar finnas. Rutiner för diagnostik och behandling av dessa måste tas fram inom vården. För detta krävs ytterligare klinisk forskning. Omhändertagandet av dessa patienter bör ske centraliserat under ett övergångsskede till några få centra, där samordnad forskning bedrives under vetenskapligt kompetent handledning. Det synes inte osannolikt att med hjälp
av minnesceller i blodet och blind provokation det skall vara möjligt att inom några år selektera ett material, i vilket ytterligare immunologiska parametrar relaterade till kvicksilverkänslighet kan identifieras. Gravida kvinnor med många amalgamfyllningar bör en eller två gånger under garviditeten kontrolleras med kvicksilverbestämmning i plasma och urin. Vid höga värden bör lämpliga åtgärder vidtagas för att begränsa kvicksilverexponering av fostret. Njursjukdom och sjukdomar medierade av immunsystemet bör vara kontraindikationer för amalgam fyllningar. Osäkerheten i riskanalysen för kvicksilver i tandfyllningar är ur ett miljömedicinskt perspektiv för stor med hänsyn till det stora antal människor, som är exponerade. Med utnyttjande av all tillgänglig information i litteraturen om dosresponsförhållanden och variationen i dessa data är det sannolikt, att med statistiska och matematiska kalkyler högre precision i extrapolering till lägre dosnivåer kan uppnås vad avser effekter på nervsystemet. Detta kräver väsentligt mera tid och resurser än vad som stått till vårt förfogande. En sådan satsning kan vara motiverad med hänsyn till behovet att planera resurser för hälso och sjukvård för denna grupp. Osäkerheten i uppskattningen av risken för hämning av hjärnans utveckling är oacceptabel, och skulle vid en nyintroduktion av en kemisk faktor i den humana miljön i dag hindra densamma tills omfattningen av risken klarlagts. För att förbättra beslutsunderlaget i detta fall krävs omfattande tids och resurskrävande forskning. Problemet är inte unikt för kvicksilverexponering. Senare decenniers forskning har visat, att ett flertal substanser kan påverka hjärnutvecklingen under fosterstadiet eller under barnaåren, som exempel kan nämnas alkohol och bly. Sociologisk och socialmedicinsk forskning har visat att risken för sociala anpassningssvårigheter är mycket större för mentalt utvecklingsstörda individer än för medelbegåvade individer. Ett stor antal barn i USAs tätområden har nedsatt mental kapacitet på grund av blyexponering i sin omgivning. Så är fallet också på kontinenten, i Storbritannien och i många utvecklingsländer. l Sverige har vi undgått detta problem tack vare, att vi reagerat på miljömedicinska indikationer och tidigt begränsat användningen av bly i målarfärg för inomhus och utomhusbruk, i vattenledningsrör och i bensin. Om kvicksilver eller någon annan förorening i den allmänna omgivning gav upphov till försämrad utveckling hos en stor del av barnen, skulle vi inte ha instrument att upptäcka detta i nuvarande läge. Aningslösheten hos allmänhet och styrande är stor vad avser denna risk i Sverige och globalt, vilket sannolikt förklarar varför åtgärder mot denna typ av risk har så låg prioritet i våra utvecklade samhällen trots riskens allvar. Abdulla E.M., Calaminici M. and Campbell 1..: Comparison of neurite outgrowth with neurofilament protein subunit levels in neuroblastoma cells following mercuric oxide exposure. [Review] [5 refs]. Clinical & Experimental Pharmacology & Physiology 1995, 22:362 363.
Resterande referenser har fått en egen sida.
i texten, under överföringen till HTML format Åter till FRN´s rapport
|
